Ricevette la tonsura nel 1835 ma l'anziano e malato vescovo di Budweis, Ruzika, stimò che nella sua diocesi ci fosse un numero più che sufficiente di preti e così cancellò le ordinazioni presbiterali di quell'anno. Allora Giovanni, che da tempo sognava di andare in missione in America, decise di partire per gli Stati Uniti. Giunto a New York nel 1836, fu subito accettato nella stessa diocesi e ordinato dal vescovo John Dubois il 27 giugno 1836.
Il giovane e zelante Neumann lavorò per quattro anni nell'area di BuffaloRochester sia tra gli immigrati tedeschi che tra gli indiani americani, costruendo per essi chiese e scuole. Operando completamente da solo iniziò ad avvertire attrazione per la vita religiosa, dove desiderava sperimentare la vita comunitaria e una più profonda dimensione di preghiera.
Dopo aver incontrato Joseph Prost, il superiore dei redentoristi da poco arrivati, Giovanni chiese di essere accettato nella congregazione del Santissimo Redentore.
Nel 1840 cominciò il noviziato nella chiesa redentorista di S. Filomena a Pittsburgh in Pennsylvania, e fece la professione il 16 gennaio 1842. La sua conoscenza di otto lingue lo rese popolare come predicatore sia a Pittsburgh che a Baltimora. Per otto anni fu zelante pastore, missionario e parroco in ambedue le città. Mentre era a Pittsburgh in qualità di maestro dei novizi ebbe tra i suoi allievi il venerabile Francis X. Seelos CSSR.
Riconoscendo la sua santità e lo zelo apostolico che lo animava, i superiori in Europa lo nominarono vicario di tutti i redentoristi d'America, con sede nella chiesa di S. Alfonso a Baltimora.
Il suo impegno maggiore consistette nel difendere e dirigere le Suore Oblate della Divina Provvidenza, un gruppo di donne di colore impegnate nell'educazione dei bambini afroamericani. Più tardi, con il nuovo ruolo di vice provinciale dei redentoristi, fece entrare negli Stati Uniti le Sorelle delle Scuole di Notre Dame, impiegandole nei numerosi istituti da lui fondati. Fu in quel periodo che diventò cittadino degli Stati Uniti.
Nel 1852, con sua grande sorpresa, fu nominato quarto vescovo di Filadelfia, diocesi delle più importanti negli Stati Uniti, molto estesa e pesantemente indebitata, con una popolazione poliglotta. Era stato il suo amico e penitente, nuovo arcivescovo di Baltimora, Francis Patrick Kenrick, già vescovo di Filadelfia, a inserire il suo nome nella terna di candidati per la sede vacante, che inviò a papa Pio IX. Come motto episcopale prese: «Passio Christi, conforta me!» ("Passione di Cristo, fortificami!").
A Filadelfia il nuovo vescovo trovò vasto campo d'azione per le sue energie apostoliche. Cominciò a costruire più chiese e scuole, portò a termine la costruzione della cattedrale, introdusse la devozione delle "Quarantore" con un programma prestabilito; fondò una nuova congregazione di religiose, le Suore di S. Francesco di Filadelfia che, con altri gruppi di sorelle e fratelli, dirigevano le sue affollatissime scuole. Nel breve periodo in cui fu vescovo le iscrizioni alle scuole cattoliche furono più che raddoppiate.
Nonostante tutta questa attività trovò il tempo per redigere in tedesco due Catechismi, esaminati e approvati dal concilio di Baltimora tenutosi nel 1852.
All'età di quarantott'anni, completamente sfinito dal lavoro apostolico, ebbe un collasso mentre si trovava per strada e morì il 5 gennaio 1860. Fu tumulato per sua volontà nella chiesa di S. Pietro dei redentoristi; il suo corpo fu collocato sotto l'altare nella chiesa inferiore, divenuta nota come "santuario nazionale di S. Giovanni Neumann".
Papa Benedetto XV nel 1921 riconobbe l'eroicità delle virtù e Giovanni XXIII lo dichiarò beato. La cerimonia solenne per la beatificazione fu presieduta da papa Paolo VI nel 1963, che lo canonizzò il 19 giugno 1977.
Dopo la sua canonizzazione molte chiese e scuole in ogni parte degli Stati Uniti sono dedicate a "S. Giovanni Neumann".
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